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解决领域难题!中国学者首次发现中性粒细胞释放该蛋白选择性杀伤肿瘤细胞的机理

科技工作者之家 05月08日

癌细胞的遗传变异性和与宿主细胞的相似性阻碍了广泛的抗癌疗法的发展。我们的先天免疫系统经过进化,可以清除遗传上多种多样的病原体并限制宿主的毒性。然而,先天免疫能否在癌症中产生类似的作用尚不清楚。

2021年5月7日,芝加哥大学崔昌(音译,Cui Chang)等人在Cell 在线发表题为“Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis”的研究论文,该研究显示了人类而非鼠类中性粒细胞释放了催化活性的中性粒细胞弹性蛋白酶(ELANE),可杀死许多癌细胞类型,同时保留非癌细胞。 

ELANE蛋白水解释放CD95死亡域,该CD95死亡域与组蛋白H1亚型相互作用以选择性根除癌细胞。ELANE减弱原发性肿瘤的生长,并产生CD8 + T细胞介导的abscopal作用,以攻击远处的转移灶。猪胰弹性蛋白酶(ELANE同源物)可抵抗肿瘤衍生的蛋白酶抑制剂,并具有显著改善的治疗功效。总而言之,该研究表明ELANE可以杀死遗传多样性不同的癌细胞,并且对非癌细胞的毒性极小,这增加了将其开发为广泛的抗癌疗法的可能性。

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癌症是一种突变疾病,表现出高度的时空遗传异质性。除了克服这种异质性,消除癌细胞同时保留非癌细胞仍然是一项艰巨的任务。由于这些原因,鉴定在多种癌症类型之间具有广泛功效同时保持特异性,以限制宿主毒性的药物一直是具有挑战性的。

广泛的功效和特异性是先天免疫的固有特性。我们的先天免疫系统可抵抗多种传染性病原体,包括细菌,真菌和原生动物,其遗传变异远远超过癌症。作为先天免疫的关键效应物,嗜中性粒细胞可消除遗传上多种多样的病原体,并且理想情况下可以在癌症中发挥相当的功能。实际上,人类血液中的多形核中性粒细胞(PMN)可以杀死癌细胞,其治疗潜力正在临床试验中进行探索。尽管人们越来越关注PMN,但是它们杀死癌细胞的机制仍不完全清楚。

与PMN的抗癌功能相反,许多研究表明中性粒细胞还可以促进肿瘤发生。这种冲突可能是由于嗜中性粒细胞功能和/或其组织来源和激活状态的差异引起的,所有这些差异均可能产生惊人的功能差异。例如,鼠类研究表明,肿瘤细胞“劫持中性粒细胞”以释放促进转移扩散的分子。在许多癌症中,与肿瘤相关的中性粒细胞积累增加是不良的预后标志物。

考虑到中性粒细胞在癌症中的复杂作用,研究人员寻求从健康供体中鉴定PMN中的抗癌因子,了解它们在不同来源的人和鼠中性粒细胞中的调控,并探索其治疗潜力。该研究确定嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(ELANE)是强大的抗癌蛋白,可将多种癌症的广泛疗效与特异性结合在一起,以限制宿主毒性。该研究进一步揭示了人和鼠中性粒细胞在动员这种ELANE介导的抗癌途径方面的根本区别,这对于将机制的见解从小鼠转化为人类具有重要意义。

参考消息:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00495-5#%20

来源:iNature

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247526291&idx=4&sn=d22a1736700eca010e0f34b129687b65

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癌细胞 催化活性 细胞弹性蛋白酶

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