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复旦大学李杨课题组揭示哺乳动物Dicer蛋白可在体内高效切割病毒双链RNA复制中间产物

科技工作者之家 08月04日

近日,国际病原学专业学术期刊PLOS Pathogens 在线发表复旦大学李杨课题组题为“Efficient Dicer processing of virus-derived double-stranded RNAs and its modulation by RIG-I-like receptor LGP2”的研究论文。该研究表明,哺乳动物Dicer蛋白能够在体内高效地切割病毒源双链RNA(dsRNA),且该过程受到体内RIG-I样受体LGP2的调节。

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抗病毒RNA干扰(RNAi)是植物,昆虫等抗病毒免疫的主要途径,近些年的研究发现,抗病毒RNAi通路在哺乳动物体内依然保守存在,且能够限制一些给人类健康构成严重威胁的RNA病毒(如甲型流感病毒,登革热病毒以及寨卡病毒等)的侵染。然而,关于哺乳动物中抗病毒RNAi的许多科学问题还未解决,首先,Dicer蛋白是否可以在分化的细胞中有效识别病毒双链RNA复制中间产物(dsRNA-vRIs),并切割其生成病毒源siRNA(vsiRNA);其次,野生型病毒是否能在分化细胞或体内产生经典的vsiRNA;再次,体内产生的病毒源siRNA是否具有抗病毒的功能。

该研究工作针对以上科学问题进行了探索。在Dicer被敲除的人源293T细胞中异源表达回Dicer蛋白的同时感染流感病毒,在干扰素被诱导的情况下,可以发现细胞中产生的病毒源siRNA远多于新产生的microRNA,这表明dsRNA-vRIs可以作为人源Dicer蛋白切割的高效底物

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同时,该研究首次报道了野生型野田村病毒(NoV WT)感染小鼠的过程中可以产生经典的vsiRNA,提供了野生型病毒编码的B2蛋白(病毒编码的RNAi抑制子,VSR)在两个乳鼠品系(Balb/c和C57)中可以直接结合vsiRNA, 阻碍其进入AGO2,从而抑制下游抗病毒RNA沉默的证据。并且,该研究通过构建辛德毕斯病毒反向遗传系统,证明了病毒源siRNA在小鼠体内具有抗病毒的功能。这些发现表明,与人工合成的长dsRNA不同,在病毒感染的条件下,哺乳动物的分化体细胞中产生的dsRNA-vRIs也可以被Dicer蛋白有效识别并生成vsiRNA,从而发挥抗病毒的功能

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另外,该研究发现,RIG-I样受体LGP2会抑制Dicer切割dsRNA-vRIs转化为vsiRNA。LGP2是由干扰素刺激基因(ISG)编码的蛋白,最近研究表明,在细胞水平上,LGP2可以抑制Dicer蛋白对人工合成的dsRNA的切割。从而,本研究进一步表明了在体内感染条件下,干扰素应答的某些ISG蛋白对抗病毒RNAi具有调节作用

复旦大学生命科学学院博士后张玉嫱和博士生徐艳为该论文的共同第一作者,复旦大学生命科学学院李杨研究员、美国加州大学河滨分校丁守伟教授和卢金锋博士为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、上海市教委创新计划和美国NIH基金的资助。

来源:病毒学界

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIyMzQ3NTMyMQ==&mid=2247507189&idx=1&sn=a5f301f4b7b011af46206542e64080af

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病毒 双链RNA Dicer蛋白

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